中國生物制藥產業:賦時發展,擇“機”帶量,共建共享“健康中國2030”

23/11/2020

生物制藥產業作為我國的戰略性新興產業,是“健康中國”的重要支撐。加快生物制藥產業發展既是推動經濟增長的驅動力,也是實現關鍵技術創新的突破口,更是守護廣大人民群眾長期健康的“生命線”。

2020年11月14日,藥品安全合作聯盟(簡稱PSM)在北京召開了 “第四屆藥品安全合作聯席會議” 。PSM由30家協(學)會組成,始終聚集藥品監管、藥品安全、產業技術和風險管控。在此次會上還發布的《中國抗體藥產業健康發展報告》一書。該書對我國抗體藥產業的發展現狀、政策環境、主要挑戰進行了系統的梳理與總結,同時借鑒國際經驗,提出了一些優化建議。

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 中國生物制藥產業如初升旭日,潛力與挑戰并存

從全球生物制藥產業發展來看,我國生物制藥產業起步較晚但增速較快,市場潛力較大。2014-2019年,我國生物制藥產業市場規模從1167億元增長至3172億元, 占全球市場的16%,年均增速22%, 超過8.8%的全球同期增速。與此同時,作為原研生物制品的補充,我國的生物類似藥市場呈現出典型的發展中國家特征:市場占比逐年提高,市場規??焖贁U張(預計2023年底增至200億元規模),年均增速保持高位(預計未來3年CAGR~60%)。

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圖1. 2014-2022中國生物制藥產業市場規模及增速(億元人民幣, %)

數據來源:Wind 數據庫

然而,在高速增長的數字背后,我國生物制藥發展也面臨著產業“成長期”特有的挑戰。

首先,研發管線數量全球領先,但創新能力不足。2019年,我國生物制品(包含生物類似藥)研發管線總數高達391,位居全球第一;其中生物類似藥251個,占比64%;從生物制藥產業發展較成熟的國際水平來看,除我國外,多數國家生物類似物在生物制品占比不超過53%,而我國明顯高于該水平。此外,我國生物制藥產業研發管線擁堵,呈現出“高總量, 同質化”的特征,也在此證明,因此我國生物制藥產業需以創新為動力實現長期、穩定、高質量的發展。

第二,整體產能偏低,規模擴張仍需時日。 現階段,我國在生物制藥領域的核心技術(如細胞培養、純化工藝等)和人才能力仍有待提升,產業發展的核心能力依然落后于發達國家,面臨著依賴進口、成本高啟、產能受限等多重壓力,短期內難以實現產能擴張??偭可峡?,2018年全球生物制品企業總產能超過1670萬升,其中,北美地區占比36.1%。歐洲占比32.9%,而中國生物制品總產能僅86萬升(約等于北美的~15%),占全球總產能的5.2%。 

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表1. 2018年全球各主要國家和地區生物制品產能對比
數據來源:Rader and Langer, 2018

值得關注的是,生物制品市場滲透率低,產業生態仍需完善。在我國,生物醫藥的臨床應用有限。例如,僅有20%-25%的新診斷乳腺癌患者,少于10%的結直腸癌患者,小于5%的類風濕關節炎患者使用生物制品治療。而美國的同項占比分別為70%、55%和25%。從2017年開始,伴隨境外臨床急需新藥的不斷引入,以及我國本土創新企業的逐步發展,創新生物制品的可獲得性得到了滿足。但是,由于臨床使用經驗有限,醫生及患者對生物制品的認知和使用還在不斷提高中,助力生物制藥產業鏈條的研發、生產、使用等各個環節的生態體系仍需完善。

中國生物制藥產業仍在發展初期,尚不滿足帶量采購的三個前提條件

在保證藥品質量一致性的前提下,國家對臨床用量大、采購金額高、競爭充分的化學藥品,通過帶量采購政策,在降低藥品價格、提高行業集中度等方面取得顯著成效。生物制品是否適合帶量采購也是各界共同關心的話題,根據醫保局官方消息,在考慮生物類似藥的相似性、企業產能和供應鏈的穩定性、具體產品的臨床可替代性三個基本條件的基礎上,將適時開展集中帶量采購。但從生物制藥產業的發展現狀看,目前尚不能滿足以上三個條件。

首先,相似性方面。生物類似藥與原研生物制品的差異可能影響治療效果,結構差異對其藥代動力學、療效和安全性均產生影響;即使結構相同,由于糖基化模式等因素的不同,也會影響治療效果。為此,國際上各國監管部門均制定了嚴格的生物類似藥相似性審評審批的法規框架。近年,伴隨我國藥品審評審批改革,國家藥品監督管理局陸續發布了多項法規文件,明確生物類似藥的定位及審評的技術指導原則。自2015年試行的相似性評價指南發布后的第4年(2019年)批準了我國首個生物類似藥,但是,我國的藥品監管體系仍在發展中,職業化的監管隊伍正在建設中,國家藥監局政策法規司領導在藥品上市許可持有人制度的宣講中多次提到,藥品研發上市只是生命的開始,就像嬰兒出生,需要政策和時間的培育,以及全生命周期質量管理。當前我國生物制藥產業正處于從“嬰兒期”向“成長期”過渡的關鍵發展階段,亟需一個穩定的政策環境助力產業發展。從長期前景來看,監管體系的精準、穩定、科學的管理,意義重大。

其次,企業產能和供應鏈的穩定性方面。如前所述,以抗體藥產業為例,我國整體能力與經驗積累不足;當前總產能有限且布局分散的產業狀況,不足以在成本控制領域達到競爭強勢。目前我國抗體藥實際總產能不足20萬升,而鄰國韓國總產能76萬升。產業專家在會中提及,由于生物制品生產極其復雜,其擴產至少需要3-5年。例如,一成熟的胰島素生產企業新廠建立,自廠房開始建設至獲得第一張GMP證一共耗時5年;另外一家具有胰島素全球生產供應經驗的原研企業于2014年開始通過技術轉移路徑從進口轉為國內灌裝(包括胰島素配液、灌裝,檢測直到包裝的全套生產線)一共耗時6年,投資超過20億人民幣。生物制品現有生產格局下,一旦主要生產企業停止供應,是否能夠滿足患者需求值得關注。此外,未來生物制藥產業在十四五期間將成為政策鼓勵和產業發展的重點領域,但我國生物制藥產業的關鍵技術能力不足,關鍵材料主要依賴進口且生產成本高,大大限制了我國的生物制藥產業技術創新和競爭力提升,因而整個產業的發展需要充分的時間進行培育。為了促進產業發展,工業和信息化部消費品工業司領導提到,未來將推動重點企業在藥物設計、生產工藝、制藥設備等關鍵技術環節實現突破。

第三,臨床可替代性方面。相對于化學藥品,生物制品具有特殊的安全風險,包括免疫毒性、特定靶點類型的不良反應(如抗腫瘤壞死因子抑制劑帶來的惡性腫瘤的發生)等。為此,各國監管部門對其臨床可替代性的管理均持審慎的態度。美國只有通過“可替代性”臨床研究的生物類似藥才能替代,但截至目前美國尚未有生物類似藥通過“可替代性”臨床研究,醫生決策和個體給藥仍是臨床應用的常見情況。歐盟自2006年首個生物類似藥批準上市后,收集了大量的真實世界數據,但9年后才有個別國家開始啟動臨床替代。但是由于已有研究的局限性,大部分歐盟成員國明確要求換藥需由臨床醫生決定。同時,真實世界研究數據提示換藥可能會增加患者的停藥風險和醫療費用負擔增高。以英夫利昔單抗為例,目前研究結果顯示替代組的患者停藥的比例(范圍:24%-87%)明顯高于對照組(范圍:5%-38%)。一項土耳其的國家統計數據顯示,因為非醫學原因的換藥導致患者平均一年的醫療費用從528歐元升高的647歐元,平均每人每年升高了23%。

在我國,生物類似藥與原研生物制品采用相同通用名命名。雖然藥監部門給予不同企業生物類似藥不同的商品名來進行區分,但臨床醫生按照現行的《處方管理辦法》僅使用通用名處方,未采用通用名結合商品名的方式,使得安全性數據以及真實世界數據的收集更為困難。而在美國,通過可辨識的通用名(通用名+4個字母后綴)處方有效幫助追蹤藥物的安全性。在追蹤英夫利昔單抗不良事件的研究里顯示,美國2017-2018年之間一共有494起不良事件上報,其中431起(87%)不良事件有明確的品牌名,剩下的63起(13%)則未提供品牌名,但是通過通用名仍然清楚的識別出了這63起不良事件所對應的藥品。此外,與印度相似,由于歷史審批的原因,市場上還存在一定數量的類似性“生物制品”,這類產品在靶點和氨基酸序列上存在一定的類似性,但未經過嚴格的相似性評價,其有限的數據加大了安全顧慮,削弱了醫生和患者對生物類似藥的接受程度。目前,我國的臨床應用指導原則和治療藥物監測專家共識均強調醫生的科學決策和個體給藥,確?;颊叩挠盟幇踩?。

由此,加強藥物警戒管理、完善上市后監管體系,促進真實世界研究,推動臨床用藥科學的決策,是我國生物醫藥產業健康發展的基石。由于缺乏科學依據,非醫生決策的臨床可替代性尚不具備。

綜上所述,由于生物類似藥與原研生物制品相似但不相同,不同廠牌生物制品/生物類似藥存在差異,藥品監管體系還在不斷完善之中,研發、生產、臨床使用還需時間的積累以滿足“相似性”、“穩定性”、“可替代性”條件,以確保療效與安全,提高患者可及性。與會專家提示,絕大多數生物制品是典型的高生產成本、高風險產品。其結構復雜,經由特殊的生產工藝制造,并采用注射方式給藥,臨床不良事件發生幾率與產品質量高度相關。對高風險產品實施帶量采購,一方面有可能因為大幅降價帶來生產成本急劇壓縮而損及其質量風險管理體系,從而帶來臨床用藥質量療效風險;另一方面,對于處于產業培育初期、尚未形成研發生產系統能力的國內生物制藥行業,帶量采購會直接大幅減少供應商數量,客觀上會急劇壓縮行業生存發展空間,引發長期供應保障風險。作為藥品供應保障舉措之一的藥品帶量采購往往采用單一或有限貨源,在客觀上限制了醫師對治療方案的選擇,而這對于高風險產品來說又會急劇放大其本身固有的風險可能。應基于風險考慮,給予政策及行業引導,從而保證生物制藥有臨床足夠的時間積累臨床使用經驗及大數據; 基于產業發展的考慮,應給予中國生物制藥產業足夠的發展培育時間及給予合理的利潤空間,從而推動中國生物制藥企業發展壯大形成穩定、優質的供應體系,最終實現高銷量、合理利潤的可持續發展業務模式,從而降低整體的醫療費用,惠及更多的患者。

藥品安全合作聯盟自成立以來,始終以“人民群眾健康權益”為核心,以促進全產業鏈藥品安全“為宗旨,不斷推進中國人民用藥安全。我們相信伴隨中國生物制藥法規體系、醫保采購政策體系的不斷完善,監管隊伍能力的不斷提升,藥監、醫保、醫療三醫聯動不斷加強,有利于生物醫藥產業發展、安全用藥、患者可及與可支付的“健康中國”的生態環境將逐步建立,產業發展所面臨的困難及挑戰將隨著時間的推移而消退。我們愿意協助政府、產業來不斷完善生物制劑產業相關政策法規及管理,評估患者用藥安全風險及加強上市后管理。同時,推動中國的生物醫藥產業國際合作,逐步提升其在創新性或成本控制等不同領域的競爭實力,最終惠及患者,共建共享“健康中國2030”。

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